II. LES MALADIES MULTIFACTORIELLES

II.1 Les critères de reconnaissance - Règles de l'hérédité multifactorielle

Applicables à un grand nombre de malformations qui répondent parfaitement au modèle de l’hérédité multifactorielle à seuil : fente labio-palatine, pied-bot, sténose du pylore, spina bifida, luxation de la hanche. Les risques de réccurences sont tirés de données empiriques.

Il existe une tendance familiale nette. Le risque pour les apparentés du premier degré est approximativement égal à la racine carrée du risque de la population générale. Il est d’autant plus élevé que la maladie est plus rare dans la population générale.
Le risque de récurrence est plus faible chez les apparentés du deuxième degré que chez ceux du premier degré et décroît rapidement dès que le degré de parenté diminue.
Le risque de récurrence est plus élevé lorsque plusieurs individus sont atteints dans la famille. Ceci est fondamentalement
différent de l’hérédité mendélienne, récessive ou dominante, dans laquelle le risque est toujours le même, quel que soit le nombre d’individus atteints.




Le risque est d’autant plus élevé que la malformation est sévère.Exemple: après la naissance d’un enfant porteur d’une fente labiale unilatérale, le risque de récurrence dans la fratrie est de 2,5 %. Ce risque est de 6 % s’il s’agit d’une malformation bilatérale avec fente palatine.
Lorsque l’affection est plus fréquente dans un sexe, le risque de récurrence est plus élevé pour les apparentés d’individus atteints du sexe le moins souvent touché.
Exemple : la sténose du pylore est 5 fois plus fréquente chez les garçons : risque :
fils d’homme atteint = 1/18 fille d’homme atteint = 1/42
fils de femme atteinte = 1/5 fille de femme atteinte = 1/14
Le risque est plus élevé lorsqu’il existe une consanguinité parentale.


RISQUE RELATIF :


le risque de développer la maladie pour l'apparenté
Rapport entre
le risque de la population générale




II.2 Les modèles

II.2.1 Hérédité multifactorielle à seuil

Le concept d’hérédité multifactorielle est plus difficile à appliquer en cas de variable discontinue.
Dans le cas d’une maladie, il n’existe que deux états :

avoir la maladie
ne pas avoir la maladie.
Pour expliquer ceci, on suppose l’existence d’une variable non mesurable : la susceptibilité
Cette variable a une distribution normale ou gaussienne. Au delà d’un certain seuil de susceptibilité, une certaine proportion d’individus développeront la maladie, surtout s’ils sont soumis aux facteurs environnementaux.


Figure 3
Les apparentés au premier degré (parents, enfants, frères-soeurs), qui partagent avec l’individu atteint la moitié de leurs gènes, ont une courbe de susceptibilité très déplacée vers la droite





Figure 4
Les apparentés au deuxième degré (oncles, tantes, neveux), qui partagent 1/4 de leurs gènes, auront une courbe plus proche de celle de la population générale

II.2.2. Autres modèles

Le modèle mixte fait intervenir dans la survenue d’un caractère qui peut être pathologique:

une prédisposition génétique sous la dépendance d’un gène majeur de susceptibilité
une composante polygénéique
de facteurs de milieux


Figure 5



II.3 Mise en évidence des facteur génétiques

II.3.1. Etude de la distribution familiale

Fente labiopalatine: prévalence en population générale : 1/1000
Parenté
% d'atteints
RisqueRelatif
Fratrie
4,1
X 40
Enfants
3,5
X 35
Oncles-tantes
0,7
X 7
Neveux
0,8
X 8
Il existe une tendance familiale nette.
MAIS MALADIE FAMILIALE NE VEUT PAS TOUJOURS DIRE MALADIE GENETIQUE
Il peut exister des facteurs d’environnement familiaux



II.3.2. Démontrer qu'il y a des facteurs génétiques

(que la maladie est familale du fait de facteurs génétiques et non de facteurs de milieu)

a) Méthode des jumeaux
On étudie le taux de concordance (c’est-à-dire le pourcentage de paires de jumeaux dans lesquelles les deux sont atteints).

Chez les jumeaux monozygotes, toutes les discordances sont liées au milieu

C1
a
a = discordances liées au milieu

Chez les dizygotes, il existe des discordances liées au milieu et d’autre liées aux facteurs génétiques

C2
b
a
b = discordance liée aux facteurs génétiques

Si C1 > C2 --> il existe un facteur génétique

Exemple :

diabète de type 1 (insulinodépendant):
Concordance : MZ : 30%
DZ : 6%
diabète de type 2 (non insulinodépendant):
Concordance : MZ : 80%
DZ : 30%
b) Méthode des enfants adoptés



II.3.3. Les gènes impliqués dans les maladies multifactorielles

a) Hérédité polygénique : notion de gènes de susceptibilité
La plupart des mutations impliquées dans l’hérédité multifactorielle sont des polymorphismes ou variant génétiques.
Ces mutations ou polymorphismes :

sont fréquentes et peuvent se retrouver chez des individus non atteints
sont plus fréquentes dans la populations des individus atteints
sont souvent des variants "fonctionnels", ce qui veut dire qu’ils modifient légèrement l’activité de la protéine
peuvent accroitre la SUSCEPTIBILITE ou la PREDISPOSITION àcertaines maladies.
C’est ce que l’on appelle les facteurs génétiques de susceptibilité.
Souvent, chaque mutation confère un risque relatif faible, qui s'ajoute à celui des autres.

b) Les composante mendélienne des maladies polyfactorielles
Dans certaines maladies, la tendance familiale peut être expliquée par l’existence de formes mendéliennes authentique, alors que la grande majorité des cas sont sporadiques.

Exemple : cancer du sein : deux sous-groupes :

Formes sporadiques
Sans risque familial
Représentent 95% de l’ensemble de cancres du sein
Formes familiales
Autosomiques dominantes
Risque de transmission à la descendance très élevé
Représentent 5% de l’ensemble
Les formes familiales sont souvent plus précoces et bil